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Arylhydrocarbon-Rezeptor
Vulgo: Dioxin-Rezeptor

Autor: Peter Röder

Ein Mitarbeiter des Chemiegiganten DOW- Chemicals hat den Arylhydrocarbon-Rezeptor einmal als das am besten erforschte Objekt in der Medizingeschichte bezeichnet. Obwohl der (Haupt-) Entdecker des Ah-Rezeptors, Dr. Alan Poland, niemals für seine im Jahre 1976 erstmals veröffentlichte Entdeckung angemessen geehrt wurde, stellt seine Arbeit das Schlüsselelement moderner Medizinforschung dar.

Nachdem Poland wissenschaftlich evident nachgewiesen hatte, dass Mäuse (Stamm C57BL/6), denen der Ah-Rezeptor mittels Inzucht weg-gezüchtet wurde, nahezu immun gegenüber dem giftigsten aller Stoffe, nämlich Dioxin, sind, wurde in den vergangenen 40 Jahren auf Basis dieser Erkenntnis der Zusammenhang zwischen Gefahrstoff (primär am Beispiel Dioxin) und den allermeisten sogenannten Zivilisationserkrankungen nahezu bis ins letzte (genetische) Detail aufgeschlüsselt.

Einfach ausgedrückt, waren es die fehlenden Veränderungen bei den Mäusen ohne Ah-Rezeptor, welche die Wissenschaft sowie die pharmazeutische Industrie die Zusammenhänge zwischen Gefahrstoff und Krankheiten, wie zum Beispiel Brustkrebs, Diabetes, oder vorgeburtliche neuronale Fehlentwicklung bis ins letzte Detail aufschlüsseln und verstehen halfen und bis heute helfen.

Weltweit gibt es kein einziges Pharma-Unternehmen, bzw. keine Universität mit medizinwissenschaftlichen Fakultäten, welches nicht auf Basis des Ah Rezeptors-Signalwegs Forschung betreibt, bzw. Medikamente entwickelt.

Während dieser Forschung stießen die Wissenschaftler auf ein Füllhorn von neuen Erkenntnissen. Andererseits vermochten sie bis heute noch nicht den eigentlichen Zweck dieses so machtvollen Rezeptors zufriedenstellend zu erklären. Anders als bei allen anderen Rezeptoren im Bereich des Nervensystems oder der Sexual Hormone fand die Wissenschaft bislang keine natürliche Funktion dieses Rezeptors.

In Anbetracht des Umstandes, dass eine entsprechend starke Aktivierung des Ah-Rezeptors, zum Beispiel durch Dioxine, Chemotherapie, chemische Brandhemmstoffe oder Epichlorhydrin, einem ubiquitär verwendeten Lösungsmittel (Deutsche Jahresproduktion 260.000 t) nicht nur zu einer potentiell tödlich verlaufenden Erkrankung (Krebs, Autoimmunerkrankung) sondern auch zu schwerwiegenden, Generation übergreifenden genetischen Veränderungen führt, verhindert die zweite primäre Funktion des Ah-Rezeptors, nämlich die Fertilitätstörung, die Weitergabe der Gendefekte an die nächste Generation. Gleiches gilt für die genetischen Folgeschäden von Inzucht.

Bei korrekter Betrachtung liegt der Schluss nahe, dass sich dieser Rezeptor in der Entwicklungszeit unseres Planeten, das heißt, als die Luft mit polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen, Russpartikeln und ähnlichen Schadstoffen aus Vulkanen belastet war, und die Atmosphäre so dünn war, dass sie keine harte Strahlung zurückhalten konnte, als äußerst nützlich erwies.

Organismen/Lebewesen, die durch diese gentoxischen Einflüsse von ihrer natürlichen Form abwichen, konnten diese Gendefekte nicht weitergeben. Dies war der Garant für den Erhalt der Spezies.

Sogenannte Wildtype-Mäuse haben keinerlei Probleme gesunde Nachkommen zu produzieren, wohingegen dies den sogenannten KO Mäusen (Inzucht/ C57BL/6 AhR negativ) nicht möglich ist. Deren Nachkommen kommen, wenn überhaupt lebensfähig, zumeist massiv deformiert auf die Welt.

Als schreckliches Beispiel dieser Wirkung muss Vietnam, bzw. die gentoxische Wirkung des dioxin-belasteten Entlaubungsmittel "Agent Orange" auf die vietnamesische Bevölkerung genannt werden. Noch heute werden dort sehr viele Kinder mit massiven Fehlbildungen geboren.

Zusammengefasst entscheidet der Arylhydrocarbon-Rezeptor über das Wohl oder Wehe nahezu jeglichen Lebens auf diesem Planeten. Wird der Organismus eines Menschen, oder eines anderen Wesens, nicht mit Gefahrstoffen belastet, die diesem Rezeptor aktivieren, so besteht eine große Chance gesunde Nachkommen gezeugt zu haben und im hohen Alter, verschont von Krebs und Alzheimer, auf natürlichem Wege sanft einschlafen zu können.

Da also dieser Rezeptor, fast einem höheren Wesen gleich, über das "Wohl oder Wehe", bzw. "Well or Waste" zu entscheiden vermag, wird er hier intern als "WOW-Rezeptor" bezeichnet.

Das bereits vorhandene Wissen für Prävention nutzen

Als Leiter der wissenschaftlichen Recherche, Fachbereich Humantoxikologie, wurde mir nach mehr als zweieinhalb Jahren Recherchearbeit immer mehr die extreme Bedeutung dieses Rezeptors bewusst.

Meines Erachtens nach stünde, so wir an der Weiterexistenz unserer Spezies tatsächlich interessiert sind, neben dem Verständnis der Entstehung von Zivilisationserkrankungen und deren Behandlung, bei logischer Herangehensweise, die Prävention im Vordergrund.

Die Behauptung, dass es sich bei dem Arylhydrocarbon-Rezeptor um das höchstwahrscheinlich am besten erforschte Objekt in der Medizin-Geschichte handelt, lässt sich im Internet-Zeitalter von jedermann/frau zu jeder Zeit durch eine einfache Recherche überprüfen.

Die unten angeführten thematisch geordneten Links gewähren einen kleinen, jedoch extrem beeindruckenden Einblick in die tatsächliche Bedeutung dieses Rezeptors.

Angesichts dieser Tatsache ist es kein Wunder, dass es kein pharmazeutisches Unternehmen, keine Universität mit medizinischem Lehrstuhl auf diesem Planeten gibt, die nicht auf Basis des Signalwegs des Dioxin Rezeptors forschen und entwickeln. Ebenso verwundert es nicht, dass, bei näheren Hinsehen nahezu jedweder Medizin-Nobelpreis der letzten Jahre einen direkten oder indirekten Bezug zum Ah-Rezeptor-Signalweg aufweist. Kein Objekt auf diesem Planeten ist direkt oder indirekt so oft Dissertationsthema.

Dieses Wissen nicht zum Zwecke der Prävention zu nutzen, stellt ein Verbrechen gegen nahezu jede Spezies auf diesem Planeten dar.

Gefahrstoffe, die diesen Rezeptor aktivieren können, müssen, wenn uns etwas an unserer Zukunft liegt, einer strikten Kontrolle unterzogen werden, bevor sie in den Handel kommen.

Links

Dr. Alan Poland - der Pionier in diesem Forschungsgebiet

Studies on the mechanism of toxicity of the chlorinated dibenzo-p-dioxins.
Environ Health Perspect. 1973 Sep;5:245-51.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1474979/

2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin: environmental contaminant and molecular probe.
Fed Proc. 1976 Oct;35(12):2404-11.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/134910

An estimate of the maximum in vivo covalent binding of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin to rat liver protein, ribosomal RNA, and DNA.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/476664
http://cancerres.aacrjournals.org/content/39/9/3341.full-text.pdf (Fulltext PDF)

Basiswissen Arylhydrocarbon-Rezeptor

wikiepedia in deutsch > https://de.wikipedia.org/wiki/Ah-Rezeptor

Timing is everything: Consequences of transient and sustained AhR activity
Biochem Pharmacol. 2009 Mar 15; 77(6): 947–956.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2751579/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2751579/pdf/nihms145092.pdf

The Aryl Hydrocarbon Receptor Complex and the Control of Gene Expression
Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 2008; 18(3): 207–250.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2583464/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2583464/pdf/nihms64064.pdf

An Aryl Hydrocarbon Receptor Odyssey to the Shores of Toxicology: The Deichmann Lecture, International Congress of Toxicology-XI
Toxicol Sci (2007) 98 (1): 5-38
https://academic.oup.com/toxsci/article/98/1/5/1664877/An-Aryl-Hydrocarbon-Receptor-Odyssey-to-the-Shores
https://academic.oup.com/toxsci/article-pdf/98/1/5/4680785/kfm096.pdf

Persistent Binding of Ligands to the Aryl Hydrocarbon Receptor
Toxicol Sci (2007) 98 (1): 99-109
https://academic.oup.com/toxsci/article/98/1/99/1663027/Persistent-Binding-of-Ligands-to-the-Aryl
https://academic.oup.com/toxsci/article-pdf/98/1/99/4676516/kfm085.pdf

Lehrbuch der Toxikologie 2. Auflage 2002 Hrsg. Marquardt und Schäfer WVGmbH Stuttgart

Liganden = (Gefahr-)Stoffe die den Arylhydrocarbon-Rezeptor aktiveren

POTENCY AND SPECIES SPECIFICITY OF ARYL HYDROCARBON RECEPTOR LIGANDS
Doktorarbeit Richard J.Wall, University of Nottingham July 2012
eprints.nottingham.ac.uk/12798/1/PhD_thesis.pdf

Beispiele der Ursachenforschung sogenannter Zivilisationskrankheiten auf Basis des AhR Signalwegs

Pränatale Entwicklungsdefizite / Vorgeburtliche neuronale (Fehl-)Entwicklung

Over-expression of AhR (aryl hydrocarbon receptor) induces neural differentiation of Neuro2a cells: neurotoxicology study
Environ Health. 2006; 5: 24.
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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1570454/pdf/1476-069X-5-24.pdf

Gene-Chemical Interactions in the Developing Mammalian Nervous System: Effects on Proliferation, Neurogenesis and Differentiation
Neurotoxicology. 2010 Sep; 31(5): 589–597.
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Expression of Aryl Hydrocarbon Receptor in Human Placentas and Fetal Tissues
J Histochem Cytochem. 2010 Aug; 58(8): 679–685.
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The Caenorhabditis elegans aryl hydrocarbon receptor, AHR-1, regulates neuronal development Developmental Biology Volume 270, Issue 1, 1 June 2004, Pages 64–75
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0012160604001198

Effects of Prenatal Exposure to Endocrine Disrupters on Cerebral Cortex Development
Multi-System Endocrine Disruption Research and Perspectives in Endocrine Interactions pp 43-49
http://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-642-22775-2_3

Immunologic and Neurodevelopmental Susceptibilities of Autism
Neurotoxicology. 2008 May; 29(3): 531–544.
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Autismus

Host-microbiome interactions: the aryl hydrocarbon receptor and the central nervous system
http://link.springer.com/article/10.1007/s00109-016-1486-0
http://link.springer.com/content/pdf/10.1007%2Fs00109-016-1486-0.pdf

DNA methylation: a mechanism linking environmental chemical exposures to risk of autism spectrum disorders?
Environ Epigenet. 2016 Mar; 2(1): dvv012.
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Association of Aryl Hydrocarbon Receptor-Related Gene Variants with the Severity of Autism Spectrum Disorders
Front Psychiatry. 2016; 7: 184.
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Support for calcium channel gene defects in autism spectrum disorders
https://molecularautism.biomedcentral.com/articles/10.1186/2040-2392-3-18
https://molecularautism.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/2040-2392-3-18?site=molecularautism.biomedcentral.com

Krebs

Sunitinib, a tyrosine kinase inhibitor, induces cytochrome P450 1A1 gene in human breast cancer MCF7 cells through ligand-independent aryl hydrocarbon receptor activation.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23288144

Aryl hydrocarbon receptor/cytochrome P450 1A1 pathway mediates breast cancer stem cells expansion through PTEN inhibition and β-Catenin and Akt activation
Molecular Cancer201716:14 DOI: 10.1186/s12943-016-0570-y
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-016-0570-y
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/s12943-016-0570-y?site=molecular-cancer.biomedcentral.com

Autoimmunerkrankungen

The aryl hydrocarbon receptor: a perspective on potential roles in the immune system
Immunology. 2009 Jul; 127(3): 299–311.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2712099/pdf/imm0127-0299.pdf

The aryl hydrocarbon receptor: a molecular pathway for the environmental control of the immune response Immunology. 2013 Mar; 138(3): 183–189
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3573271/pdf/imm0138-0183.pdf

The Role of AhR in Autoimmune Regulation and Its Potential as a Therapeutic Target against CD4 T Cell Mediated Inflammatory Disorder
nt J Mol Sci. 2014 Jun; 15(6): 10116–10135
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4100143/pdf/ijms-15-10116.pdf

The roles of aryl hydrocarbon receptor in immune responses
Int Immunol (2013) 25 (6): 335-343
https://academic.oup.com/intimm/article/25/6/335/733829/The-roles-of-aryl-hydrocarbon-receptor-in-immune
https://academic.oup.com/intimm/article-pdf/25/6/335/2186716/dxt011.pdf

Aryl hydrocarbon receptor and experimental autoimmune arthritis.
Semin Immunopathol. 2013 Nov;35(6):637-4
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23982178

Transplantationsmedizin

Environmental Exposures- The Missing Link in Immune Responses After Transplantation.
Am J Transplant. 2016 May;16(5):1358-64
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26696401
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4844852/pdf/nihms-744712.pdf

Prävention / Therapeutische Anwendung

Anwendung Resveratrol / Metformin – Brustkrebsrisiko / Autoimmunerkrankungen

Metformin suppresses CYP1A1 and CYP1B1 expression in breast cancer cells by down-regulating aryl hydrocarbon receptor expression.
Toxicol Appl Pharmacol. 2014 Oct 1;280(1):138-48
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25110054

Metformin inhibits 7,12-dimethylbenz[a]anthracene-induced breast carcinogenesis and adduct formation in human breast cells by inhibiting the cytochrome P4501A1/aryl hydrocarbon receptor signaling pathway.
Toxicol Appl Pharmacol. 2015 Apr 15;284(2):217-26
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25697376

Effects of metformin on Sirt1, Nrf2 and AhR expression in cancer cells
Department of Pharmacy Graduate School Chungnam National University
A Dissertation for the Degree of Doctor of Philosophy
Autor; Minh Truong Do Advisor Hye Gwang Jeong August 2014
http://lrc.tnu.edu.vn/upload/collection/brief/43413_189201493932dominhtruong.pdf

Bluthochdruck

Metformin Reverses Development of Pulmonary Hypertension via Aromatase Inhibition
Hypertension. 2016;68:00-00.
http://hyper.ahajournals.org/lookup/suppl/doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.07353/-/DC1

Autoimmunreaktion / Diabetes

Use of natural AhR ligands as potential therapeutic modalities against inflammatory disorders
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4076843/

Resveratrol protects against polychlorinated biphenyl-mediated impairment of glucose homeostasis in adipocytes J Nutr Biochem. 2013 Dec; 24(12): 2168–2174.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4066417/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4066417/pdf/nihms-527453.pdf

Chemotherapie / Resveratrol:

Development of cardiac hypertrophy by sunitinib in vivo and in vitro rat cardiomyocytes is influenced by the aryl hydrocarbon receptor signaling pathway.
Arch Toxicol. 2014 Mar;88(3):725-38.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24247421

Autoimmun Encephalomyelitis

Laquinimod arrests experimental autoimmune encephalomyelitis by activating the aryl hydrocarbon receptor
Global Research & Development, Teva Pharmaceutical Industries Ltd.,
www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1607843113

Microbiom

Host-microbiome interactions: the aryl hydrocarbon receptor and the central nervous system
Journal of Molecular medicine Jan 2017, Volume 95 pp 29-39
https://link.springer.com/article/10.1007/s00109-016-1486-0
https://link.springer.com/content/pdf/10.1007%2Fs00109-016-1486-0.pdf

Adaptation of the human aryl hydrocarbon receptor to sense microbiota-derived indoles
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4522678/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4522678/pdf/srep12689.pdf

Anti-Viral / AIDS HIV

Constitutive aryl hydrocarbon receptor signaling constrains type I interferon–mediated antiviral innate defense Nature Immunology 17, 687–694 (2016)
http://www.nature.com/ni/journal/v17/n6/abs/ni.3422.html

The aryl hydrocarbon receptor is a modulator of anti-viral immunity
Biochem Pharmacol. 2009 Feb 15; 77(4): 642653.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2662440/

Constitutive aryl hydrocarbon receptor signaling constrains type I interferon-mediated antiviral innate defense.
Nat Immunol. 2016 Jun;17(6):687-94
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27089381

New insights into the aryl hydrocarbon receptor as a modulator of host responses to infection
Semin Immunopathol. 2013 Nov; 35(6)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3808126/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3808126/pdf/nihms-518589.pdf

Deutsche Autoren / Forschung i.S. Arylhydrocarbon-Rezeptor

Prof. Esser / IUF Leibniz-Institut für umwelt-medizinische Forschung gGmbH

AG (Prof.) Esser: Rolle des AhR in der Immuntoxikologie
http://www.iuf-duesseldorf.de/ag-esser-43.html

Publikationen:

The aryl hydrocarbon receptor in T cells contributes to sustaining oral tolerance against ovalbumin in a mouse model.
Biljes D, Hammerschmidt-Kamper C, Merches K, Esser C:
EXCLI J 16: 291-301, 2017. doi: 10.17179/excli2017-168

Esser C: The Aryl Hydrocarbon Receptor in Immunity: Tools and Potential. In: Cuturi MC, Anegon I (Hrsg.): Suppression and Regulation of Immune Responses, Methods and Protocols, Volume II. Humana press, New York, 2016. ISBN 978-1-4939-3138-5.

Esser C, Rannug A: The Aryl Hydrocarbon Receptor in Barrier Organ Physiology, Immunology, and Toxicology. Pharmacol Rev 67(2): 259-279, 2015. [pubmed]

Prof Schrenk / Technische Universität Kaiserslautern

AG (Prof.) Schrenk Biological responses mediated by the dioxin receptor
https://www.chemie.uni-kl.de/en/ag-schrenk/research/

Publikationen

Consensus toxicity factors for polychlorinated dibenzo-p-dioxins, dibenzofurans, and biphenyls combining in silico models and extensive in vitro screening of AhR-mediated effects in human and rodent cells.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25654323

The 2005 World Health Organization Re-evaluation of Human and Mammalian Toxic Equivalency Factors for Dioxins and Dioxin-like Compounds
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2290740/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2290740/pdf/nihms18967.pdf

Dioxin-Rezeptor