1. Etappe: Kontakt
Der so genannte Arylhydrocarbon-Rezeptor-Signalweg als Grundprinzip im Verständnis des kausalen Zusammenhang zwischen Gefahrstoff und Gesundheitschaden. Der Arylhydrocarbon-Rezeptor ist laut Wikipedia ein Eiweiß (Protein) das in der Zellhülle (Cytosol) und im Zellkern von Wirbeltier-Zellen zu finden ist, welches an der Steuerung/Programmierung der Gen-Aktivität als „Transkriptionsfaktor“ beteiligt sei.
Einfach ausgedrückt ist ein Transkriptionsfaktor dazu da ,die Funktion von Gene zu verändern, bzw. deren Programme umzuschreiben.
Schon Anfang des 20. Jahrhunderts wusste man, dass bestimmte Chemikalien, Schwermetalle sowie radioaktiver Strahlung dazu geeignet sind Gen-Schäden hervorzurufen. Nun weiß man wie.
Nachdem der Arylhydrocarbon-Rezeptor(AhR)durch einen entsprechenden Liganden (Chemikalie oder Schwermetall) aktiviert wurde, wandert er im Verbund mit dem Giftstoff von der Zelloberfläche in den Zellkern. Ein weiteres Protein, der „Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator” (ARNT (https://en.wikipedia.org/wiki/Aryl_hydrocarbon_receptor_nuclear_translocator) ) sorgt dafür, dass sich der AhR sich mit dem Liganden verbinden kann.
Dieses Dreiergespann aus Ligand (Dioxin), Ah-R und ARNT befördert auf seinem Weg dorthin, ohne sich fest an ihn zu binden, ein drittes Protein, namens Heatshock-Protein 90 (HSP90) in den Zellkern.
Im Zellkern angekommen, trennt sich das Trio vom HSP90, und begibt sich zu einer ganz bestimmte Stelle auf der Doppelhelix unseres Genoms, namens Dioxin Response Element (DRE).
Hinweis: von manchen Autoren wird das DRE wird auch als „xenobiotic responsive element“ (XRE) bezeichnet.
Am DRE bzw. XRE angekommen dockt das AhR/ARNT/Liganden-Trio an das Dioxin-Response-Element an und verursacht hierdurch, eine der Potenz des Gefahrstoffes/Liganden entsprechend starke genetische Programm-Änderung. Die genetische Programmänderung ist Teil unseres Entgiftungssystems;
Zum einen wird durch eine massive Aktivierung des Ah-Rezeptors sowohl die genetische Ausstattung im Bereich der Glutathion S-Transferase (GST) als auch deren Enzym-Aktivität negativ verändert, das heißt bei einer entsprechend starken (Dioxin-) Exposition dauerhaft herab-reguliert.
Zum anderen führt eine massive Erhöhung der Enzymaktivität im Bereich des Cytochrom-P450 zu einer ebenso massiven Produktion freier Sauerstoffradikaler (reactiv oxygen species – ROS). Ebenso verhält es sich mit dem zusammen mit dem AhR/ARNT/Liganden-Trio von der Zellhülle in den Zellkern gewanderte Heatshock-Protein 90. Auch dieses Protein führt in erster Linie zur Ausschüttung freier Sauerstoffradikaler. Freie Sauerstoffradikale sind in höchstem Maße reaktionsfreudig.
Dies macht sich der Organismus zu Nutze, indem er Gefahrstoffe, die wie polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, bzw. halogenierte Kohlenwasserstoffe, die wie der Name schon sagt, aus langkettigen Kohlenwasserstoffverbindungen bestehen, freie Sauerstoffradikale entgegenstellt.
Durch den Kontakt zu freien Sauerstoffradikalen werden diese langkettigen Verbindungen aufgebrochen, das heißt in kürzere, weit weniger giftige Verbindungen zerlegt und können nun vom (menschlichen) Organismus metabolisiert, das heißt über die Leber verstoffwechselt und die Niere oder den Stuhl ausgeschieden werden können.
Die Sache hat nur zwei Haken;
- Erstens; leider sind die freie Sauerstoffradikale nicht dazu in der Lage Pentachlordibenzodioxin (PeCDD) oder Seveso-Dioxin TCDD aufzubrechen.
- Zweitens verursacht die chronische Erhöhung des Cytochrom-P450 und die Anwesenheit des Heatshock-Protein 90 eine dauerhafte Erhöhung der freien Sauerstoffradikalen, welche in der Folge zu weiteren genetische Veränderungen, dass heißt schwerwiegenden Gesundheitsschäden, insbesondere im Bereich des Immunsystems (Autoimmunerkrankungen) sowie der Krebs-Pathogenese führt.
